红军胜利抵达陕北后，共产国际七大精神也传到陕北，1935 年12 月17日，张闻天在瓦窑堡主持召开了政治局会议，根据共产国际的指示，张闻天起草了《关于目前政治形势与党的任务决议》，毛泽东作了《论反对日本帝国主义的策略》的报告，在中华民族危机日益严重、抗日救亡运动重新高涨的形势下，“决议”和“报告”全面、深刻论述了抗日民族统一战线的策略，同时批判了“左”倾关门主义，成为历史大变动前夜中国共产党政治路线转变的标志。
此后，一直到西安事变和平解决，张闻天作为党的最高领导人，为建立抗日民族统一战线做出了不可磨灭的功绩。
全面抗战爆发后，张闻天提出目前形势发展将从局部应战转变为全国性抗战，进而提出全国抗战的“八条纲领”，又采纳毛泽东的意见，成为“十大纲领”，这可以说是洛川会议通过的《抗日救国十大纲领》草案。
随后，8 月22 日，洛川会议召开，张闻天作了发言，表示赞同毛泽东报告中阐述的在统一战线中坚持无产阶级领导权，在敌后放手发动独立自主的山地游击战等重要思想，并三次论及“持久战”战略方针。
不久，王明自苏联回国，在十二月政治局会议中，批评了洛川会议过分强调独立自主的思想。会上，张闻天承认了过去有某些错误，但明确肯定瓦窑堡会议到洛川会议统一战线方针基本上是正确的。他坚定地站在毛泽东一边，对王明的“右倾投降主义路线”进行坚决斗争，使之未能造成全局性重大错误，对全党贯彻正确的抗战路线起到了有力的保障。
值得肯定的是，负总责的中央领导人与红军最高统帅的互相尊重，默契配合，高度一致，保证毛泽东的战略思想、战略方针与谋略能够畅通无阻地贯彻执行，是遵义会议以来一步步打开中国革命新局面的关键。
在六届六中全会召开之前，中共驻共产国际临时代表王稼祥自苏联回国，在1938 年9 月中下旬的中共中央政治局会议上，传达了共产国际执委会总书记季米特洛夫的指示：
“应该承认毛泽东同志是中国革命实际斗争中产生出来的领袖，请告诉王明，不要竞争了！”
此话虽是针对王明说的，但张闻天也确实认为“毛泽东同志是中国革命实际斗争中产生出来的领袖”，正如毛泽东所说，“洛甫这个同志是不争权的”，因此，张闻天在得知共产国际指示后，立即做好移交权力的准备。
9月29 日，中共扩大的六届六中全会在延安桥儿沟召开，张闻天根据共产国际的指示，首先推举毛泽东为中央总书记，陈云等同志也根据共产国际的指示，提议毛泽东任总书记。但毛泽东却认为，目前尚不是提出这个问题的时候，他坚持让张闻天继续担当这一职务，他几次对张闻天说：“洛甫，你是‘明君’———开明之君，党中央总书记继续由你担任吧。”
张闻天十分清楚，由毛泽东担任总书记是迟早的事。而他历来尊重毛泽东的意见，既然毛泽东认为现在移交还不是时候，他也就没有坚持自己的意见。但是在会后，他开始为毛泽东担任总书记作准备，主动将工作转移给毛泽东，将政治局会议召开地点也转到杨家岭毛泽东的住处。
虽然此后一段时间内的会议仍由张闻天主持召开，但一切重大问题全部交由毛泽东定夺。
工作移交后，张闻天的工作由全局转向局部，主要负责党的理论建设、干部教育、文化宣传等。早在抗战之初，张闻天便先后兼任过中共中央宣传部长、干部教育部部长、西北工作委员会主任等职。
这一期间，他主编《解放》、《共产党人》等刊，并撰写大量论文，阐发、宣传马克思主义理论和党中央的路线、方针、政策。他撰写的《论青年修养》、《论待人接物问题》、《略谈党与非党员群众的关系》、《提倡朴素与切实的工作作风》等论思想品德修养和党性锻炼的文章，教育了延安和全国各地刚刚走入革命队伍的大批同志。他还亲自指导和组织力量，出版了英、俄、法三种文字《中国通讯》，以开展国际宣传。
在干部教育方面，张闻天最大的贡献，是创办和领导了延安马克思马列学院。早在1936 年12 月，红一、二、四方面军会师后，毛泽东担任了统一的中央革命军事委员会主席；洛川会议上，毛泽东当选中央军委书记。此后，毛泽东在前方领导着抗日战争，张闻天在后方主持着党的全面工作以及理论宣传和干部教育等工作，两人紧密配合，相得益彰，一个在前方用兵如神，决胜千里；一个在后方运筹帷幄，为抗日前方源源不断地输送干部。
1938 年4月，张闻天又根据中央创办马克思列宁学院的决定，兼任马列学院院长。在张闻天的主持操办下，马列学院在延安北门外蓝家坪的半山腰一排窑洞里，于5 月5 日纪念马克思诞辰120 周年这一天正式诞生，第一班100 名学员正式开学。
马列学院是中国共产党的第一所攻读马列主义的比较正规的学校，是延安的最高学府。从创办之日起，一直到1941 年7 月改组，张闻天在3 年多时间里，为此花费了大量的心血，共办了八个班，培养学员500 余人。1976年6 月底，张闻天病逝前曾对外甥说：“我一生没有为党的事业作出多大的贡献，但有一点可以**的，在马列学院时为党培养了一批好干部。”
尽管后来毛泽东指责“马列学院是教条主义的大本营”，并于1941 年7月改马列学院为马列研究院，8 月又改为中央研究院，但马列学院培养的大批干部后来均成为了各条战线的骨干，而中共领导人的秘书和负责理论宣传方面的干部，许多人便出身于马列学院。
张闻天在兼任马列学院院长的同时，还兼任马列学院编译部主任，支持编译出版了《马恩丛书》（10 册） 和《列宁选集》（20 卷），为扩大马列主义在中国的传播，为广大干部学习、掌握马列主义基本理论奠定了基础。此外，张闻天还编著了《中国现代革命运动史》，于1938 年大量出版，成为根据地和解放区干部学校的教材。
总之，张闻天这一时期“在理论宣传和干部教育工作中成绩卓著”，成为我党历史上杰出的马克思主义理论家和教育家。
虽然这一阶段张闻天将权力移交给了毛泽东，他的工作重点也转移到宣传教育方面，但他在党内负总责的具体工作是逐步移交的，即使主要职责移交后，中央秘书处也一直由他负责，而党内外一些具体问题、若干重要的实际工作，仍然是由他过问和处理的。
因此在六中全会后的相当一段时间内，对于全党的工作和有全局影响的事情，张闻天一直关注并发挥着作用，他在党内仍然是有威望、有影响的领导人之一。
1941年5月，毛泽东在延安高级干部会议上作《改造我们的学习》的报告，标志着延安整风运动的开始；在9 月召开的中央政治局扩大会议上，毛泽东把六届四中全会至遵义会议前，即1931 年至1934 年间党的领导人所犯错误定性为“‘左’倾路线错误”，认为这次错误路线比立三路线的“左”倾“形态更完备，统治时间更长久，结果更悲惨”。这是因为他们自称为“国际路线”，穿上马克思主义的外衣，其实是假马克思主义。
听了毛泽东的报告，作为当时的中共中央领导人之一，张闻天深知自己难辞其咎，他在当天的会议上第一个做出检讨，无情地剖析自己，并请求辞职，同时提出“补课”。
不久，他不再担任中央书记处会议召集人和中央宣传部部长的职务。在1942 年整风运动全面开始后，张闻天受到了批判，他的政治地位与威望急剧下降，就连他那篇在党内外产生广泛影响的《论待人接物问题》也被说成不讲阶级观点，遵义会议上他支持毛泽东的功绩被抹煞，在“鸡鸣三省”首先提出确立毛泽东领导地位的功绩再也无人提及。
在1942 年1 月至1943 年5 月，他因“缺乏实际经验”下农村补课，到陕北神府、绥德、米脂和晋西北的兴县等地几十个村庄近一年半，进行实地调查。
1943 年3月，张闻天正在绥德调查的时候，接到中央电报通知，即返回延安，参加3 月中旬召开的中央政治局会议。这次会议通过了《关于中央机构调整及精简的决定》，调整后的中央机构和人事安排为：中央政治局主席：毛泽东
中央书记处书记：毛泽东、刘少奇、任弼时《决议》指出：中共中央书记处是政治局处理日常工作的办事机关，在政治局方针下“有权处理和决定一切日常性质的问题”，“组织上服从政治局”决定；书记处所讨论的问题“主席有最后决定之权”。
此后，张闻天正式离开了中央书记处，离开了党中央核心领导层。对这次职务变动，张闻天早有思想准备。会后他集中精力总结陕北、晋西北调查体会，写出了一年多调查研究的工作汇报《出发归来记》。
抗战胜利后，张闻天主动要求到东北做地方工作。在此后4 年多时间里，他先后出任牡丹江地区中共中央北满分局代表、合江省委书记、中共中央东北局常委兼组织部部长、东北财经委员会副主任、辽东省委书记等职务，将大量心血投入到东北根据地的建立中，为建设东北的大后方作出了卓越的贡献。
建国后，张闻天的工作转入外交战线，只是在此前他本人毫不知情。在东北的地方工作，他已经做得有声有色，并已做出辉煌成绩。但是1950年1月19 日，他突然从晚间新闻中听到报道：党中央任命他为中华人民共和国驻联合国首席代表。在第二天的《人民日报》上，他看到了中央对他的这个任命。
对于组织的决定，张闻天始终自觉服从，在接到正式通知后，立刻放下个人所爱好的地方工作，从东北赶回北京。
然而，由于美国等国家对恢复我国在联合国的合法席位百般阻挠，驻联合国代表团最终未能成行。1951 年2 月，周恩来征求张闻天的意见，在中央将设置的对外工作指导委员会与驻苏联大使中做出选择，张闻天选择了后者。
对于曾在党中央负总责时为中央政治局委员的张闻天来说，出任副部长级的驻苏大使，很多人觉得不可思议；也有人认为，张闻天领导东北地区经济建设成绩卓著，让他出任驻苏大使是大才小用。但他们不知道，这正是张闻天自己的选择。凡是有选择机会的时候，他总是越来越远地选择远离毛泽东，赴陕北农村调查是第一次；赴东北做地方工作是第二次；任苏联大使是第三次。
4 月15 日，张闻天飞抵离开了20 年的莫斯科，接替王稼祥，出任中华人民共和国驻苏维埃社会主义共和国联盟特命全权大使，一直到1955 年1月回国，张闻天在驻苏联大使的职位上工作了4 年。回国后，张闻天出任外交部常务副部长，先后协助外长周恩来和陈毅工作，奋斗在新中国外交战线上。
在1956 年9 月召开的党的八大上，张闻天当选为中央委员和中央政治局候补委员。1958 年“大跃进”、人民公社化运动开始后，“浮夸风”、“共产风”席卷神州大地。作为八大的中央委员和政治局候补委员，张闻天对此极为关注，并持有不同看法。
1959 年7 月2 日，党中央在庐山召开中央政治局扩大会议。张闻天于6月30 日启程前往武汉，正巧与彭德怀乘坐同一列火车的同一车厢，抵达武汉后换乘江轮，两人又同时登上庐山。在庐山依山而建的别墅中，张闻天入住河东路177 号，又与彭德怀的住所相邻，会前饭后碰到一起，难免有所交流。
当然，张闻天与彭德怀接近的原因并非一路同行和比邻而居，而是由于他们对当前形势有较多相同看法。然而，他们做梦都没有想到，在庐山会议———一个本来宗旨为纠“左”，总结“大跃进”人民公社化运动的经验教训的会议上，由于他们坚持真理讲真话，竟被打成反党集团。
59 岁的张闻天，在每一个岗位上都兢兢业业，任劳任怨，功绩卓著，却在年近花甲之际，遭遇了一生中最大的挫折，人生之路从此改变。