进入遵义后，博古与李德被安排住在遵义老城两幢相邻的四合院里，那是地主的宅子，房屋虽不是十分高大，但干净整齐。安排好住宿后，博古将周恩来找来商议召开政治局会议，他认为：“现在大家思想比较混乱，有必要统一一下思想，研究一下下一段的战略部署。”
“这样很好。”周恩来表示赞同，他说，“大家要求开会的呼声很高，高级将领中不少人有牢骚，如果大家思想不统一，下一步的工作很难开展。”
于是，两人研究决定，由博古做第五次反“围剿”的总结报告，周恩来做军事方面的报告。
此时，毛泽东与张闻天也在研究开会的事情。进驻遵义后，毛泽东与张闻天、王稼祥住在遵义新城古寺巷的一幢两层花园洋房里，那是国民党旅长易少荃的私宅，小楼四周砌有高高的灰砖墙。毛泽东与王稼祥住在楼上，张闻天住在楼下。
张闻天与博古是莫斯科中山大学的校友，两人关系一直很好，回国后两人同时受到共产国际的重视，同时进入临时中央政治局，在1934 年1 月召开的六届五中全会上，同时当选为中央政治局委员、中央书记处书记。博古同时负总责。但从第五次反“围剿”以来，两人开始产生意见分歧。
五中全会后，张闻天被调到中央政府工作，与苏维埃政府主席毛泽东有了比较多的接触。长征路上，张闻天与毛泽东谈及第五次反“围剿”中军事领导上的问题，感到毛泽东的分析很有道理。
由于张闻天是中央政治局常委，中央主要领导人之一，毛泽东希望他能在政治局会议上做一个有影响力的系统发言，张闻天接受了毛泽东的建议，并为此做了充分的准备。
在遵义老城子尹路上，有一幢两层的花园洋房，是王家烈嫡系柏辉章师长的私邸，1935 年1 月15 日，中共中央政治局扩大会议在这里举行。会议先由博古做总报告。博古在报告中强调客观原因，认为蒋介石几十万大军压境，敌我力量悬殊，第五次反“围剿”的失败是不可避免的。
在随后周恩来所作军事方面的报告中，客观地分析了第五次反“围剿”
失败在军事指挥上的问题，认为这次战争的失败既有客观上的各种原因，也有军事指挥上的错误，并承担责任，做了自我批评。
周恩来的报告令博古深感不安，担心周恩来过分强调军事指挥上的主观错误，会降低“三人团”的领导威信。但他完全没有想到，在周恩来发言结束后，仅仅沉默了片刻，毛泽东突然发言，矛头直指博古，对博古的报告提出明确的反对意见。紧接着张闻天站出来，也明确提出反对意见，会场气氛骤然紧张。
更令博古出乎意料的是，张闻天有备而来，他在表示反对意见之后，胸有成竹地从自己口袋里掏出早已准备好的提纲，而这份提纲是他与毛泽东、王稼祥三人经过充分讨论研究后写成的，基本是毛泽东的主导思想。他条理清晰，有理有据，痛批了博古，严厉批评了李德。
博古万万没有想到，他与张闻天共事多年，很多观点、政见、做法都曾经一致，但在这关键时刻，他却给了自己当头一棒。
而接下来毛泽东的长篇发言，给了博古与李德更加激烈、尖锐的批判，并且提到路线的高度，指出在第五次反“围剿”中，“三人团”犯了军事路线上的错误，这个错误在整个战争中表现为三个阶段：第一个阶段，犯了进攻中的冒险主义错误；第二个阶段，犯了防御中的保守主义错误；第三个阶段，犯了撤退中的逃跑主义错误。
毛泽东的发言，得到了张闻天、王稼祥、聂荣臻、刘伯承、陈云等同志的赞同与支持，唯一不同意毛、张、王意见的，只有何克全（凯丰）。就连一向谦逊的朱德，也在这次会上心情沉痛地指出：“如果继续这样的领导，我们就不能再跟着走下去了！”
这句话戳在博古心上，令博古感到无比心痛。其实，早在广昌战役之后，博古已感到了力不从心。关乎几万人命运的一副担子，放在一个留学归来没有什么实践经验的二十七八岁青年身上，博古确实感到这副担子太沉重了。但若是让他在一片批评声中下台，对他来说却是一件十分痛苦的事。
在当时的氛围下，他表现出了良好的修养，耐心、平静地听完各种不同的反对意见。但当他拖着沉重的步子回到家里，坐在桌边的靠背椅上，这才感到了压抑、沮丧和愤怒。毛泽东的批评尖刻是在意料之中的，张闻天把他说得一无是处已令他大出意外，而王稼祥作为他中山大学的老同学，在反对“立三路线”中曾并肩作战的战友，如今站到了他的对立面，令他无法接受。
对于聂荣臻、刘伯承等人的指责，主要还是因为军事上打了败仗，但那是李德指挥的！
李德是共产国际派来的有作战经验的军事专家，当时很多人承认他在军事方面的指挥才能，谁会想到败得这样惨，不仅给革命事业造成巨大损失，而且连累了“负总责”的博古。
博古随手拿过信笺，写下四句似诗非诗的话：我是多伤惨，
光阴犹如胆，
何日胆光转，
红军出青天。
然而，战争是残酷的，也是最实际的，打了败仗的指挥员无疑要对战败负责。会议经过三天的讨论，最后做出决议：第五次反“围剿”失败的主要原因，是军事指挥上和战略战术上的错误；而军事上的领导错误应由李德、博古、周恩来三人负责，其中李德和博古应负主要责任。
会议作出决定：毛泽东当选为政治局常委；取消“三人团”，仍由中革军委主席朱德、副主席周恩来为军事指挥者，周恩来是党内委托的对指挥军事下最后决心的负责者。而在中常委的分工中，“以泽东同志为恩来同志在军事指挥上的帮助者”。
此次会议撤销了博古与李德的最高军事领导权，仍由博古负总责。但在一片反对声中，博古已很难正常开展领导工作，难以继续负起领导责任。作为负总责的领导人，他的地位已经开始动摇。
云贵川三省交界处的云南省威信县水田寨花房子村，由于地处三省交界处，天亮公鸡打鸣，三个省的人家都可以听到，因此这个村子又叫“鸡鸣三省”。当红军到达这个村子的时候，2月5 日，张闻天找到毛泽东说：“博古在遵义会议中受到大家批判，思想上并没有想通，还有抵触情绪，恐怕再领导下去会有很多困难，大家也会不服气。”
毛泽东对此表示赞同，但考虑到要与周恩来等其他政治局常委交换意见再做决定，于是当天找到周恩来，说明张闻天的意见。周恩来没有提出异议，遵义会议以后，博古的领导工作已明显遇到困难，因此周恩来提议，博古下去以后由毛泽东领导比较合适。毛泽东说，不对，应该让洛甫（张闻天）做一个时期。
毛泽东的考虑是周全的，由于共产国际信任留苏学生，由张闻天出任最高领导一来对莫斯科好交代，二来可以团结一大批留苏归来的干部。
周恩来同意了毛泽东的提议，来到博古的住所，想先与博古沟通一下。
虽然以往周恩来与博古常来常往，但周恩来此次登门，却令博古十分敏感，他首先问：
“找我有什么事？”
周恩来一时不知如何作答，因为他担心直接说明来意博古会接受不了，便用眼睛看了一下窗户下边的两只铁皮公文箱。博古既然对周恩来登门极为敏感，见周恩来注意到铁皮公文箱，自然立刻明白了其中含义。尽管这样下去让他觉得很没面子，希望有个机会改正错误，但事已至此他反倒心情坦然了，他说：
“恩来同志，你今天的来意我已经想到了，我知道我不能再领导下去了，他们已经不再听我的了。谁来接替我？”
“决定让洛甫接替。”周恩来回答。
“好，明天让小康把公文箱送过去。”博古干脆地说。“今后有什么事，尽管吩咐我去干。”
政治局候补委员何克全听到消息，劝博古不要交权。博古为了顾全大局，没有听从何克全的劝阻。
随后，政治局五位常委开会重新做了分工，一致同意由张闻天接替博古的职务。2 月6 日，代表着中共中央总书记权力与身份的两只铁皮公文箱，送到了张闻天的驻地。从此张闻天担任了党中央总负责人，博古仍保留政治局委员、军委委员之职，并在2 至7 月间代理总政治部主任，8 月出任主任之职。
在长征途中，张国焘觊觎中央领导权，曾企图拉拢“遭受过遵义会议贬斥”的博古。1935 年8 月在毛儿盖召开的政治局会议上，博古明确表示支持毛泽东，批判张国焘的分裂行为。正因为这样，当10 月初张国焘在卓木碉另立中央时，发表决议宣布：
“撤销毛泽东、周恩来、博古、洛甫的一切职务并开除党籍。”
这足以说明，博古已坚定地站到毛泽东的一边。
10 月19 日，博古随中央抵达陕甘苏区吴起镇，中央红军长征胜利结束，博古心中的负罪感也有所减轻，他曾内疚地说，在他的领导下，“长征军事计划未在政治局讨论，这是严重的政治错误。长征是搬家，抬轿子，使红军受到很大削弱”，幸亏“长征过程中毛主席起来反对错误领导”，“所以能保存下来进行二万五千里长征”。
长征结束后，博古出任中华苏维埃共和国中央政府西北办事处主席兼中共中央组织部长，在短短一年多的时间里，为发展陕北经济以及为刘志丹等人的冤假错案平反等，做了大量具体的政府工作和组织工作。
1936年12 月12 日，当日本侵略者加快侵华步伐之时，张学良、杨虎城为逼迫蒋介石抗日，将其扣留在西安，毅然发动“西安事变”。事变发生当天，张学良便致电中共中央：“吾等为中华民族及抗日前途利益计，不顾一切，今已将蒋及重要将领陈诚、朱绍良、蒋鼎文、卫立煌等扣留，迫其释放爱国分子，改组联合政府。兄等有何高见，速复。”稍后，张学良、杨虎城又联名电邀中共中央派人到西安共商大计。
13 日，张闻天、周恩来、博古、朱德、张国焘等人在毛泽东居住的窑洞里召开会议，商议“西安事变”的解决方案与方式，随后回复张学良：“提议立即将东北军主力调集西安、平凉线，十七路军主力调集西安、潼关线。”
“红军担任钳制胡（宗南）、曾（万钟）、毛（炳文）、关（麟征）、李仙洲各军。”“恩来拟来兄处协商大计，如何？盼复。”
4日后，周恩来抵达西安。紧接着，博古和叶剑英也赶赴西安。途中，博古不无忧虑地对叶剑英说：“西安事变本身就具有内战的潜在可能，如果处理不当，马上就会演变成大规模的内战。而此时除了蒋介石，谁有能力来领导这场对日战争呢？因此，虽然我也痛恨蒋介石，但我力主和平解决西安事变。”
此后，博古作为周恩来的副手，为西安事变和平解决作出了贡献。
为了实现国共第二次合作，1937 年7 月，博古与周恩来、林伯渠以中共代表的身份，先后赴上海、庐山，与国民党要员蒋鼎文、宋子文等就建立抗日民族统一战线的有关事宜，进行了具体磋商，然后在庐山与蒋介石举行了公开谈判。
此后，博古等人与国民党当局进行了一系列谈判，直至9 月22 日，国民党中央通讯社正式发表《中国共产党为公布国共合作宣言》（即《共赴国难宣言》），为国共合作的抗日民族统一战线的正式形成，作出了不可磨灭的贡献。
1937 年8 月22 日至24日，博古出席了在陕北洛川召开的中央政治局扩大会议。这次会议上通过了《抗日救国十大纲领》、《关于目前形势与党的任务的决定》。为加强党对南方各地抗日活动的领导，会议决定成立中共长江沿岸委员会，博古和周恩来、叶剑英、董必武、林伯渠当选委员会委员，周恩来任书记。
洛川会议之后，博古经西安乘火车赶赴南京。由于长江沿岸委员会是内部组织，不能公开，因此博古以中共代表团身份，在八路军驻南京办事处工作。办事处设在南京市区鼓楼附近傅厚岗66 号一幢两层带阁楼的楼房中，这里是原南开大学校长张伯苓的公馆。楼房前有传达室，后面有一排小房子，作为食堂和厨房。博古的办公室在二楼，这一层还有第八路军代表叶剑英的卧室，会计科长钱之光与另一位办事处工作人员齐光的宿舍。
博古抵达南京后，来不及休息，立即与叶剑英和办事处处长李克农投入到发展抗日民族统一战线的紧张工作中。虽然此地离博古的家乡无锡很近，而博古自1933 年初赴江苏苏区后已有4 年多没有回家，但此时他仍然没有抽出时间回家乡看看，直到他最后牺牲……