1925年10月1日，国民革命军又举行第二次东征。蒋介石任总指挥兼第一军军长，周恩来任总政治部主任兼第一师党代表，第一师师长是何应钦。这一次革命军的实力比上一次东征时强大了，又有广大人民支持，所以进展很快，然而，打到惠州城却久攻不下。
传说自唐代后千余年，该城固若金汤从未被攻破过。10月11日，东征军第四团连攻两天，伤亡惨重，未能攻下。在议论纷纷声中，蒋介石提出撤军的主张，周恩来坚决反对，提出三面攻击、网开一面、诱敌出逃、再聚而歼之的作战计划，并派蒋先云组织共产党员和青年团员的敢死队登城。结果，周恩来亲临前线指挥，陈赓在担负攻城任务的第四团当连长，首先率领部队攻上城头。敌人子弹打中他的右脚，他忍着伤痛像没事人似的继续冲杀。浴血奋战到第二天傍晚，终于全歼陈炯明精锐的守城部队。此后，东征军**，进军潮州、梅县地区追击残敌。蒋介石看中陈赓作战勇敢，就下令调他带领他的连队到总指挥部担任警卫任务。
惠州攻克后，国民革命军分两路进军：第一师沿着海岸继续东进，于20日攻克海丰县城，总指挥部则跟着第三师向广东省东北的梅县方向前进，10月27日在华阳镇与敌军遭遇。
第三师是一支才收编的旧军队，组织涣散，士气不高，没有什么战斗力，与敌军一交火，敌军的兵力、火力都大大超过了第三师，结果，战死了一个团长和两个副团长后，部队马上败退下来。蒋介石闻讯急忙赶到华阳督战。蒋介石到达没多久，第三师已像潮水一般溃退下来。有些溃兵竟肆无忌惮地从蒋介石面前飞快地掠过。蒋介石再也无法忍受，他大声喊叫道：“陈赓！”
陈赓马上跑过来。
蒋介石严肃地说道：“陈赓，你是黄埔的好学生，现在革命危在旦夕，校长命令你赶快下山，传达我的命令，不准退却！临阵脱逃一律枪毙！”
陈赓拔出驳壳枪，冒着炮火，飞奔到前沿阵地，找到第三师师长谭曙卿，传达了蒋介石的命令。谭曙卿面对自己部队的溃退，既无可奈何又恼怒不已，他用衣袖揩干脸上的汗污，抽出军刀狠狠挥舞几下，说道：“我再冲一次！”
然而，兵退如山倒，任凭他怎么呼喊，也没人上前。陈赓只能跑回，将情况向蒋介石报告。蒋介石气得脸色铁青，咬牙切齿地对陈赓道：“我命令你代理三师师长，指挥三师反冲锋，快去！”
陈赓应声挥舞着驳壳枪，跑下山梁。冲着一伙溃退下来的粤军，喊道：“站住！蒋总指挥命令我指挥你们！我是陈赓！我是师长！”
败兵们纷纷逃命，看也不看他一眼，只有一个粤军军官用肩膀顶了他一下，嗤笑道：“赶快逃吧，还当什么师长！”甚至有几个死命逃跑的士兵故意撞倒了他，有的人就在他的身体上面跳过去，有的干脆踩他一脚，发泄心中的火气。
陈赓孤立无助，再度跑回山头，向蒋介石报告军情。蒋介石暴跳如雷：“娘希匹，谭曙卿是毁我国民革命，我要枪毙他！”
此时陈赓已清醒地知道危局一时难以扭转，便对蒋介石说：“校长，指挥部该撤退了！”
“撤退？现在怎么能撤退？打到一兵一卒也要坚守阵地！”蒋介石还强撑着面子说。
“我们已经落到环形包围圈，不转移个地方，无法反击！”陈赓着急地说。
蒋介石环顾四周，只见周围不断有人中弹倒下，敌军的喊叫声愈来愈近。他这时才感到危险逼至身边，开始有点紧张了。陈赓见情势危急不由分说，上前架住蒋介石，就朝山下跑。
跑到山下，蒋介石忽然不走了，一屁股赖到地上，颓然道：“我不走了！我堂堂总指挥落到这步田地，还有什么脸回去见江东父老！”
蒋介石愈说愈激动，不由得声泪俱下：“我在黄埔一直教导你们，战死则罢，不战死则杀身成仁，今天我要实现自己的诺言，不辱黄埔之威名！”
说着，蒋介石拔出短剑。
陈赓一把夺过短剑，劝道：“你是总指挥，你的行动会对整个战局发生影响，这里没有黄埔的军队，赶快离开这里，再不走就晚啦！”
蒋介石望着陈赓，这才无奈地说：“我实在走不动了！”
“我背你走！”说完，陈赓在蒋介石面前蹲下，等候蒋介石趴上来。
蒋介石犹豫了一下，还是趴到了陈赓宽厚的背上。陈赓背着蒋介石这样跑了几里路，终于跑到一条小河边。陈赓指挥自己的连队迅速展开占领阵地，掩护总指挥过河。蒋介石平安地上了船，渡过水流，到达安全地带，劲头也就回来了，腿不再软了，迈开大步跑了起来，连年轻的陈赓都几乎跟不上他。
事后，陈赓临危救蒋马上轰动了东征军和黄埔军校，并由毕业的学生带到了全国各地，使陈赓闻名遐迩。但是，后来蒋介石在准备反共时把陈赓的名字也列到了“不可重用”之列，被陈赓发现后，他主动辞职，蒋介石念及救命之恩，在发动反革命政变之前宽许他离开了黄埔。
陈赓救蒋，后来引起了许多后话。
30年代，蒋介石指挥大军围攻红军时，贺龙军长常拿这件事说笑话：“嘿，陈赓，你那时把背着的蒋介石丢到河沟里就好了。”
在延安整风时，陈赓正和彭德怀聊天，康生一撩门帘进来，当听到他们在谈当年东征的事时，他怪罪陈赓，说：“当年你要是趁机把蒋介石毙了，现在哪还要打这么多仗？”
陈赓回答说：“那蒋介石不就成了烈士，跟廖仲恺一样了吗？”