两汉时期，佛教传入中国。南北朝时期，佛教文化渐渐进入繁荣阶段。当时社会崇信佛法，北周太保独孤信也不例外。公元544年，他给刚出生的第七个女儿取了一个极富佛教色彩的名字“伽罗”，意为香炉木。他大概也不曾料到，这个如他所愿笃信佛教的女儿将会成为隋王朝开国皇后。
独孤伽罗的祖辈为鲜卑贵族，是北魏勋臣八姓之一。父亲独孤信在北魏六镇起义时以军功登上政治舞台，曾协助宇文泰开创霸业，位列西魏八柱国、大司马，北周时进太保、卫国公。他容貌俊美，号“独孤郎”，留下“侧帽风流”的典故。母亲崔夫人，出自清河崔氏，北魏永昌太守崔稚孙女、崔彦珍之女。清河崔氏是魏晋至隋唐时期的著名大族，源自姜姓。西汉时崔业定居清河郡东武城县（今河北省故城县），后世人于是称这一支崔姓“清河东武城人”。清河崔氏是中古时期首屈一指的汉族政治文化门阀，世代重视儒学和文化传承，家族成员为北魏统一黄河流域立下过汗马功劳。
遗传了父亲的容颜，加上良好的家庭熏陶，独孤伽罗从小就明是非、懂礼仪，是一个非常出众的姑娘。鲜卑族有母系遗风，旧俗“妇持门户”，《颜氏家训·治家篇》说：“邺下风俗，专以妇持门户，争讼曲直，造请逢迎，车乘填街衢，绮罗盈府寺，代子求官，为夫叫屈。”在这种氛围里长大的独孤伽罗，既有父系游牧民族的独立英气，也有母系汉文化的博雅谦和。
独孤伽罗成长的年代，中华大地分裂为几个对立的政权：东魏、西魏和南朝。诸政权之间战争频繁，社会不得安定。加上家庭的特殊地位，独孤伽罗的视线早已越过闺阁之外。
杨坚是独孤信的老友杨忠的嫡长子，从小在寺院长大，性格深稳。北周孝闵帝元年（557年），独孤信将14岁的独孤伽罗许配给了17岁的杨坚。这是一桩门当户对的亲缘联姻，此时的少年郎杨坚初入仕途，踌躇满志。
然而，在与权臣宇文护的争斗中，独孤信失败，被迫自杀，杨家自身也危机四伏。这一切促使孤独伽罗和杨坚携手度过一次次危机，他们二人相约白头偕老，“誓无异生之子”。
宇文护被周武帝宇文邕铲除，而杨家和宇文家频繁联姻，到周宣帝继位时，杨坚已经成了皇帝的岳父。因忌惮杨坚，周宣帝决定剪除杨家势力。第一步便是赐杨坚之女杨皇后自尽。史载：“后母独孤氏闻之，诣阁陈谢，叩头流血，然后得免。”面对突如其来的威胁，独孤伽罗不顾身家性命，拯救杨家。
两年后，周宣帝驾崩，九岁的静帝继位，朝政被杨坚掌控。但到底是把静帝当傀儡，还是自己建立新王朝？杨坚陷入艰难抉择。
这个关键时刻，独孤伽罗派心腹入宫向丈夫进言：“大事已然，骑兽之势，必不得下，勉之！”她很可能吸取了宇文护的教训，与其做权臣身败名裂，不如干脆自己当皇帝。妻子一句话点破了杨坚。隋开皇元年（581年）二月十四日，杨坚即皇帝位，建立隋朝，三天后册封独孤伽罗为皇后，独孤皇后也是中国历史上罕见的对君主终生保持有强烈影响力的后妃。
在独孤皇后的辅佐和支持下，隋文帝迅速稳定了政局，领导着以高颎为首的能臣干将，开始了一系列大刀阔斧影响深远的全面改革。他恢复汉制，建立以汉文化为主导的意识形态理念；他改革官制，正式确立分工明确的以三省六部为主体的中央官僚体系；他开创科举制度，开始了打破世家门阀垄断政治、文化资源的第一步；他修订律法，废除大量酷刑，制定出影响之后整个中国封建社会法制建设的《开皇律》，首创死刑三奏而决制度；他休养生息，减轻农民负担……隋文帝完成的这一系列改革，深远地影响了之后的唐朝以及未来一千多年封建王朝的发展，史称“开皇之治”，独孤皇后对此功不可没。
隋文帝每次上朝，独孤皇后必与他同辇而行，至殿阁而止，派宦官跟随沟通联络，“政有所失，随则匡正，多有弘益”。待到隋文帝下朝，她早已在等候，夫妻“相顾欣然”，一起回宫，同起同居形影不离。在平常生活中，一有闲暇，她便手不释卷。隋文帝对这位爱妻是既宠爱又信服，几乎是言听计从，宫中也同尊帝后为“二圣”。
独孤皇后虽然深度参与国家管理，但她能够严于律己。隋文帝对独孤皇后的宠爱满朝皆知，有人趁机上奏讨好皇后：“根据《周礼》，百官之妻的命妇头衔都应该由皇后授予，请求恢复古制。”独孤皇后一口拒绝，她认为：如果让皇后册封命妇，恐怕会开了妇人参与国务活动的口子，甚至发展到干权乱政的程度，所以此举不妥。
开皇初年，突厥和隋朝互市，出售一筐价值800万钱的明珠。有人劝独孤皇后买下来，独孤皇后说：“非我所须也。当今戎狄屡寇，将士疲劳，未若以八百万分赏有功者。”一下子赢得满朝归心，这为新生的政权树立了良好的政治形象。
高颎父亲原来是独孤信家的宾客，在独孤家落难时，高家依然和独孤皇后保持了紧密联系，高颎也很有才干，独孤皇后便把他推荐给隋文帝。高颎位居首辅十余年，虽经历多次政治风浪，但一直有独孤皇后支持。然而，之后发生的一件事情改变了独孤皇后对高颎的看法，也改变了高颎的命运。
有一天，独孤皇后对杨坚说：“高仆射晚年丧妻，陛下怎能不为他娶妻？”杨坚将独孤皇后的话告诉高颎，高颎流泪说：“我现在已经老了，退朝之后，唯有吃斋念佛而已。虽然陛下垂爱很深，甚至想帮我纳妻，但这不是我的意愿。”杨坚于是作罢。而这时高颎的爱妾生了个男孩，杨坚听说后十分高兴，独孤皇后却不高兴。杨坚问缘故，独孤皇后说：“陛下还应该信任高颎吗？开始，陛下想为高颎娶妻，高颎心存爱妾，当面欺骗陛下。现在他的欺诈已显现，陛下怎能再信任他？”杨坚因此疏远了高颎。这也导致了高颎最终被杀。
隋文帝易怒，独孤皇后常常充当他与大臣之间的缓和剂。有人曾诬告大理少卿赵绰，隋文帝勃然大怒，要处其斩刑。赵绰认为其按律不当死，隋文帝很不高兴，拂袖退往内宫。赵绰追入宫中又谏。恰好独孤皇后在座，她很赏识赵绰的正直，命人赐给他两金杯酒，饮完后又把金杯一并赐给了他。隋文帝也才转怒为喜，接受赵绰意见，同意赦免罪犯死刑，改判革职流放。
隋代外戚很少有凭借私宠飞扬跋扈，这与独孤皇后能以身作则有很大关系。有一次，大都督崔长仁犯法当斩。一向执法甚严的隋文帝考虑到此人是皇后娘舅家的表兄弟，想赦免他。独孤皇后虽然心疼，但她还是对丈夫说：“我怎能因亲私之情而置国法于不顾呢？”阻止了丈夫的徇私之举。
独孤皇后对德才兼备的女性极其推崇。南朝才子许善心的母亲范氏品德高尚、才学渊博，好学不辍的独孤皇后特意诏她进宫为自己讲读经典，文帝因此封范氏为永乐郡君。番州刺史陆让因为贪污下狱，数罪并罚当死。他是陆家庶出之子，嫡母冯氏赴朝堂请罪痛斥陆让，又泣涕哀切为庶子送别，替其向皇帝上表求情。独孤皇后被冯氏的气度感动，为她向隋文帝求情。隋文帝树冯氏为妇女典范，并且颁发诏书号召天下妇女学习其道德风范，陆让也因其母免去一死。
古人说，共患难易，守富贵难。然而，隋文帝与独孤皇后掌控至高权力20多年，彼此间却做到了毫无保留地相互信任。为独孤皇后，隋文帝不置嫔妾、六宫虚设，一起携手走过了45年人生风雨，相继育有五子五女，也践行了年少时的誓言：“誓无异生之子”。
隋文帝晚年时，有次临幸了尉迟迥的孙女，这让一生骄傲自信的独孤皇后遭受打击，盛怒下杀死了尉迟氏，这个举动让独孤皇后背上了千古第一奇妒之名。隋文帝也很悲愤，想离家出走，直入荒山30多里。大臣追上，拦马苦谏。隋文帝叹息：“我贵为天子，却不得自由！”驻马良久，半夜才回宫。据说，“惧内”一词，由此而来。
吕思勉曾说：“鲜卑之俗，贱妾媵而不讳妒忌，（独孤）后固虏姓，高祖亦渐北俗。”独孤皇后强烈的自我意识与鲜卑妇女地位相对较高不无关系，独孤皇后宁可放弃名声，也要杀掉尉迟氏，维护自己追求一夫一妻的强烈愿望。
《隋书》对独孤皇后定下的“哲妇倾国”基调深远影响了后世对独孤皇后的评价。即使如此，正史仍然首先承认，独孤皇后是个被她丈夫宠爱了一辈子的妻子：“帝未登庸，早俪宸极，恩隆好合，始终不渝！”“恩礼绸缪，始终不易”“高祖与后相得”“高祖与独孤后甚相爱重”，唐朝人甚至还把已经快60岁的独孤皇后称为隋文帝的“宠妇”。
独孤伽罗14岁出嫁时，父亲独孤信就被赐死，家族流散。史书说，是杨坚和独孤伽罗“相得”，所以才发誓无异生之子女，杨坚这是决心爱护独孤伽罗一辈子。而独孤伽罗能这么理直气壮恃宠而骄，只有一个原因：爱——她知道杨坚愿意疼她爱她。性格、喜好、习惯、理想，从他们相逢的那一刻开始，在两情相悦中一日日磨合、一日日巩固。爱，至死不渝又有何难？
独孤皇后对爱的追求从某种意义上来说，称得上是封建社会里女性自我意识觉醒的鼻祖，因而在历代如烟云的女性中，她脱颖而出，哪怕背上千古第一奇妒之名，她也永远在历史的一页中闪耀其独特的个性光彩。